感染感控专家谈丨余追：当AKI遇上CRRT，抗菌药物剂量如何调整？

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感染感控专家谈丨余追：当AKI遇上CRRT，抗菌药物剂量如何调整？
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原创 余追 SIFIC感染视界 2022-04-22 19:44
收录于合集#感染感控专家谈危重患者的诊治过程中，感染和急性肾损伤（AKI）是医师常常面临的两个重要问题。早期有效的抗菌药物治疗对改善患者预后至关重要，连续肾脏替代治疗（CRRT）则是治疗AKI的主要手段。AKI本身可影响抗菌药物的药代动力学，而CRRT则使该问题进一步复杂化。如抗菌药物剂量不足，可能导致治疗失败，甚至诱发病原体耐药；而过高的抗菌药物浓度，则可能导致不可逆的药物不良反应和机体损伤。
随着CRRT使用率的日益增高，了解CRRT对药物治疗的影响变得尤为重要。那么，CRRT对药代动力学的影响因素有哪些？如何做到合理调整抗菌药物剂量？让我们一起听一听武汉大学人民医院重症医学科余追教授的分享。

ICU中最常用的CRRT方法

CRRT采取对流和弥散两种不同原理通过半透膜把溶质从血液内清除。临床应用较多的CRRT方法包括：1、持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)：应用弥散原理，依靠透析液和血浆之间的浓度梯度被动地进行溶质交换，药物清除依赖透析液和血液的流速，是小分子物质的主要清除机制。2、持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)：应用对流原理，通过机器（泵）产生的压力梯度滤出大量液体和溶质，即超滤液，同时补充置换液，根据置换液放置在血液滤过器的位置差异，分为前置换和后置换。CVVH是中、大分子物质的主要清除机制。3、持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)：结合CVVH和CVVHD的优点，通过弥散和对流两种机制进行溶质清除。以上三种常见CRRT模式的药物清除效率依次为：CVVHDF＞CVVHD＞CVVH。

影响CRRT患者药物清除的3个关键药学指标

AKI导致的PK参数最常见改变是由于细胞外液增加导致的水溶性药物分布容积（Vd）的增加，药物蛋白结合率（PB）的改变和由于肾和/或肝功能不全导致的药物总清除率（CLtot）的下降。而影响CRRT患者药物清除的3个关键药学指标为药物分子量（MW）、Vd、PB。1、MW：随着大孔径高通量血液过滤器的出现，MW不再是清除率的主要决定因素。基于清除情况MW可分为3类：

• 分子量小于500 Da的小型水溶性药物，易于通过弥散清除；
• 通过对流清除的分子大小在500至15000 Da之间的中间分子；
• 不太可能被清除的大分子或蛋白质结合药物。
  
  

2、Vd：Vd是决定初始剂量的主要PK参数。Vd越小，药物排泄快，体内存留时间越短。Vd小于0.3 L/kg的药物更可能位于血管室中，易被CRRT清除；Vd越大，药物排泄慢，体内存留时间越长，一般认为，Vd大于1 L/kg的药物不易被CRRT清除。
3、PB：PB是决定药物通过滤过膜、透析膜的主要因素。蛋白结合率越小，游离状态的药物越多，越易被CRRT清除。一般认为，PB超过90%的药物难以被CRRT清除。

CRRT时对药代动力学的影响因素

                               
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在重症病人中，由于多种综合因素，使药代动力学变得十分复杂，这些影响因素包括药物特性、患者基础疾病以及CRRT机械因素等。
1、药物因素：如前文所述，药物的分子量、蛋白结合率等均可影响其清除率。
在血液中，抗菌药物通过与血浆蛋白结合实现体内分布和转运。药物与血浆蛋白结合后相对分子质量增大，不易被CRRT清除。而呈游离状态的药物，其分子量相对不变，更易被CRRT清除。Vd大的抗菌药物广泛分布在组织内，与组织结合后Vd增大，导致CRRT对其清除率降低。几种常见抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率

药物	分子量	半衰期	血浆蛋白结合率
氟康唑	306.28	30h	11.5%
伊曲康唑	705.64	33h	99.8%
伏立康唑	349.30	6h	58.0%
卡泊芬净	1213.42	27h	97.0%
米卡芬净	1266	14h	99%

2、患者因素：患者的不同病理生理状态，包括疾病的严重程度、感染部位、器官功能等都会对其接受CRRT时体内的抗菌药物PK参数产生一定影响。例如AKI患者往往合并低蛋白血症和白蛋白结合位点的构象变化，此时游离抗菌药物的比例增加，导致PB改变。
3、机械因素：机械因素是影响抗菌药物清除的主要因素之一，除了CRRT模式外，还包括滤膜性质、透析液/超滤液流速、透析液浓度等。
增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率；透析液的浓度也可影响血液滤过中的药物清除；膜孔大小与药物清除程度直接相关，与常规过滤不同，生物合成膜的孔径较大，能够清除分子量较大的药物。

CRRT时ICU常用抗菌药物的剂量调整

AKI患者进行CRRT抗感染治疗时，根据相关文献、药物已知的化学特性及其他临床资料（如分子量、蛋白结合力等）作出剂量推荐，剂量推荐的目的是维持药物的血药浓度在目标MIC之上，并根据药代动力学（时间依赖或浓度依赖）制定理想的给药间隔时间，以达到有效抗感染的同时最大程度降低因高浓度带来的药物毒性。
1、头孢菌素：除头孢曲松外，头孢他啶、头孢唑林、头孢噻肟等大多数头孢类抗菌药物主要经肾脏排泄，在肾功能不全患者中有蓄积。其PK特点为低Vd，低到中等程度PB和高肾脏清除率，原则上易被CRRT所清除，因此，对于接受间歇性血液透析的病人需要延长给药间歇；对于接受CRRT治疗的病人，需要增加给药次数来保证足够的治疗浓度。头孢曲松蛋白结合率高，部分通过肝脏代谢，胆道排泄，CRRT时，头孢曲松清除率和正常患者基本一致，一般不需要调整剂量，对有残余肾功能和低蛋白血症者，可适当加大剂量。
2、碳青霉烯类：（1）亚胺培南/西司他丁：亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶-I代谢，而西司他丁可以抑制此酶的作用，当亚胺培南与西司他丁以固定剂量联合使用，70%的亚胺培南以原形从尿中排出。在肾功能正常患者中，两者的药代动力学特征相似；但肾功能不全时，两药都会有蓄积。CRRT时为了维持亚胺培南的谷浓度在2mg/L左右，一般推荐剂量为500mg q8h；在亚胺培南相对耐药（MIC≥4 mg/L）的病例中，可能需要的剂量更高（500mg q6h）。由于西司他丁在肝功能不全的病人中也会发生蓄积，因此缩短给药间隔时间时需注意避免因西司他丁蓄积而引起的不良反应。
（2）美罗培南：美罗培南没有脱氢肽酶-I抑制剂。无论CRRT的模式如何，美罗培南1g q12h的剂量均能够提供合适的谷浓度（4mg/L），如果微生物对美罗培南高度敏感，500mg q12h的较低剂量也适用。
3、万古霉素：万古霉素原药排泄率（E%）为79±11，肾功能不全时会有药物蓄积的潜在可能，须调整给药方案，内生肌酐清除率(Ccr) 是拟订给药方案的依据。
万古霉素的半衰期在肾功能不全患者中明显延长，半衰期的延长，使其到达稳态的时间也相应延长。正常人血浆t1/2 为5~11小时，肾功能不全者可延长至2~9天。正常肾功能者通常12小时给药1次，轻度肾功能不全(Ccr 值为40~80ml/min) 者72小时给药一次；中度肾功能不全(Ccr>10ml/min) 和重度肾功能不全(Ccr<10ml/min) 延长至240小时给药一次。
万古霉素为中等大小分子量，其蛋白结合率为55%，常规间歇性透析不被清除，但CRRT却可以有效将其清除。因此，万古霉素的负荷剂量为15~20 mg/kg，CVVH维持剂量为500mg q24h ~ 1500mg q48h；CVVHD或CVVHDF维持剂量为1~1.5 g q24h。有条件时，建议通过检测血浆中万古霉素浓度，并根据监测结果调整药物剂量以获得理想的谷浓度。
4、利奈唑胺：50%利奈唑胺经肝脏代谢为两种无活性物质，30%左右以原形从肾脏排泄。肾功能不全时，原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变，两种主要代谢产物有蓄积，且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除，给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内，约30%的药物剂量可清除。目前的研究发现，600mg q12h可以维持其血药浓度高于常见阳性球菌MIC的上限，提示接受任何模式CRRT的病人，利奈唑胺都不需要调整剂量。
5、氟康唑和伏立康唑：80%的氟康唑以原形经肾脏排泄，肾功能不全患者可发生蓄积，需要减量。CVVHD和CVVHDF对氟康唑的清除良好，相当于甚至超过肾功能正常者，CVVH时氟康唑推荐剂量为400mg q24h，CVVHD或CVVHDF时，推荐剂量为400-800mg q24h。
伏立康唑静脉制剂中有环糊精，环糊精经肾脏清除，当肾功能不全时会发生蓄积。根据伏立康唑的药代动力学特点，CRRT时静脉使用伏立康唑不需调整剂量，但对于Ccr＜50ml/min的病人，不建议使用伏立康唑。

小结

CRRT模式、患者病理生理状态以及药物本身的特点如亲水性、PB、Vd、MW、是否经肾代谢等都会影响药物的清除率。
CRRT对不同患者不同抗菌药物药代动力学的影响不同，导致个体间高度变异。临床实践中，应根据患者病史、体检、化验检查等结果正确评价其肾功能，明确不同情形中药物的正常起始剂量和维持剂量。AKI患者接受CRRE治疗时，根据药物的药代动力学特点、CRRE机械的影响等因素确定抗菌药物的种类和剂量，并结合CRRT剂量、患者体重等因素调整给药剂量和给药间隔时间，条件允许时，应监测抗菌药物的血药浓度，并重新对剂量、给药间隔时间等进行评价和调整，实现抗菌药物的个体化选择和剂量调整。

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CRRT对不同患者不同抗菌药物药代动力学的影响不同，导致个体间高度变异。临床实践中，应根据患者病史、体检、化验检查等结果正确评价其肾功能，明确不同情形中药物的正常起始剂量和维持剂量。AKI患者接受CRRE治疗时，根据药物的药代动力学特点、CRRE机械的影响等因素确定抗菌药物的种类和剂量，并结合CRRT剂量、患者体重等因素调整给药剂量和给药间隔时间，条件允许时，应监测抗菌药物的血药浓度，并重新对剂量、给药间隔时间等进行评价和调整，实现抗菌药物的个体化选择和剂量调整。

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